Da Vinci's Demons volgt het verhaal van één van 's werelds grootste genieën tijdens zijn turbulente jeugd in Renaissance Florence. Als 25-jarige inwoner ontpopt Da Vinci zich tot kunstenaar, uitvinder, ridder, minnaar, dromer en idealist die niet alleen de toekomst ziet, maar ook kneedt. Hij wordt een soort superheld met buitengewone talenten en intelligentie, maar tegelijkertijd moet hij ook leren leven met de beperkingen van zijn eigen realiteit en omgeving.