Radha Mitchell występowała już jako nastolatka. Okazało się wkrótce, że jest wszechstronnie utalentowaną aktorką. Potrafi wcielać się zarówno w postacie energiczne i szalone, jak też poważne i dojrzałe. Pierwszy raz pojawiła się przed kamerami w 1988 roku, w serialu "Sugar and Spice". Następnie pojawiły się role w telewizyjnych tasiemcach: "Phoenix", "Law of the Land", "Blue Heelers". Przełomem w jej karierze okazał się występ w komedii romantycznej "Love and Other Catastrophes" w 1996 roku, gdzie wcieliła się w postać Danni, studentki zafascynowanej filmową Mią. Pierwszym amerykańskim filmem Radhy była "Sztuka wysublimowanej fotografii" Lisy Cholodenko z 1998 roku. Po kreacji w "Koszmarnej Wizji" postanowiła zaistnieć w głównym nurcie kina. Rok 2000 przyniósł rolę w "Pitch Black", natomiast dwa lata później pojawiła się w "Telefonie" razem z Colinem Farrellem. W 2004 roku wcieliła się w rolę Mary Barrie w obrazie "Marzyciel", gdzie stworzyła wielowymiarowy obraz zimnej kobiety, cierpiącej z powodu niezrozumienia przez męża. Po roli w "Marzycielu" z propozycją zagrania roli tytułowej bohaterki w filmie "Melinda i Melinda" wystąpił Woody Allen. Radha wcieliła się w postać tej samej kobiety w dwóch wersjach - komediowej i tragicznej. W tym samym czasie wyreżyserowała także obraz "Four Reasons". 2005 rok to rola w komediodramacie "Mozart and the Whale" u boku Josha Hartnetta. Rok później pojawiła się w thrillerze "PU-239" oraz horrorze "Rogue". Rola Rose DaSlivy w "Silent Hill" przyniosła jej sławę i uznanie widzów. Aktorka w 2012 roku ponownie wcieliła się w jej postać w filmie "Silent Hill: Apokalipsa".