A causa dell'arrivo della polizia di confine Mahone non può portare a termine la sua missione uccidendo Michael e Lincoln. Sucre e il pilota del piccolo aereo che lo ha portato in Messico sono costretti ad atterrare con un paracadute per evitare di essere colpiti dai caccia americani. Al Fox River, intanto, si è insediato il nuovo direttore Ed Pavelka che attende il ritorno nel carcere dei due fratelli. Mahone cerca di rimanere solo con i due prigionieri nel viaggio verso Chicago ma deve arrendersi alla burocrazia. Bill Kim però gli ordina di compiere immediatamente l'ordine impartito pena il coinvolgimento della sua famiglia. T-Bag, dopo essersi "procurato" una protesi da un veterano di guerra, seduce Denise, un'impiegata dell'ufficio postale per avere il nuovo indirizzo di Susan Hollander e, una volta riconosciuto come uno degli "Otto del Fox River", la uccide. Bellick subisce il processo per l'omicidio di primo grado di Geary e il suo avvocato lo convince a patteggiare accettando una condanna pari a 25 anni da scontare nel suo ex-carcere. Una volta giunto a Fox River, tuttavia si rende conto che la vita lì dentro non sarà affatto facile come immaginava ed è costretto a condividere la cella con Avocado. Sara tenta di mettersi in contatto con Michael lasciando un messaggio nella segreteria. Kellerman si mette in contatto con Mr. Kim e gli dice di avere un complice negli uomini assegnati al trasferimento di Scofield e Burrows. Kim, dopo aver ricevuto ordini da un misterioso uomo anziano che si esprime semplicemente scrivendo su un blocchetto di fogli, telefona poi a Mahone aggiornandolo sulle novità ed ordinandogli di uccidere, oltre a Michael e Lincoln, lo stesso Kellerman. Sara ascolta dal notiziario della cattura di Michael e decide di tagliarsi i capelli per modificare il suo aspetto fisico e far perdere le sue tracce. T-Bag si reca presso la nuova abitazione di Susan e si presenta alla donna, sconvolta. Michael e Lincoln vengono fatti salire su una camionetta ed inizia così il loro trasferimento verso Chicago. Giunti a Albuquerque, scatta il piano ideato da Kellerman: nei pressi di una galleria la camionetta che trasporta i due fuggitivi è costretta a fermarsi a causa di un incidente e Michael e Lincoln vengono lasciati soli nella vettura assieme alle chiavi che chiudono le loro catene e proprio di fronte ad un'uscita di emergenza lasciata aperta. Nonostante la situazione sicuramente sospetta, Michael viene convinto da Lincoln a fuggire. Entrati in un tunnel, i due sono rincorsi da Mahone che ha in progetto di ucciderli. Da una porta secondaria sopraggiunge però Kellerman che spara al petto di Mahone consigliando ai due fratelli di seguirlo.
